Nato il 6 maggio  1961 a Lexington, Kentucky (Usa)
Figlio del giornalista Tv Nick Clooney, fa la sua prima apparizione in televisione all'età di cinque anni al " The Nick Clooney Show", un talk-show condotto dal padre. Per evitare confronti con il genitore lascia dopo poco tempo il suo lavoro da giornalista televisivo. Tenta senza successo di entrare nella squadra di baseball dei Cincinnati Reds e va ad Hollywood. Ha raccontato di essere arrivato alla guida di una MonteCarlo del 1976 completamente arrugginita e che il passaggio da una cittadina di 1500 abitanti a una metropoli è stato violento. Si ritiene in questo simile al suo personaggio di "Fratello, dove sei". Appare in alcuni spot pubblicitari e in seguito firma un contratto con la Warner Brothers comparendo così in molte serie televisive (tra cui "L'albero delle mele", "Pappa e ciccia" e "Sisters"). Nel 1994 viene scelto per interpretare il dottor Doug Ross nella serie "ER". Il telefilm ottiene un grande successo e l'attore diventa molto popolare tanto da cominciare a ricevere copioni e offerte per numerosi film. Nel giro di pochi anni è riuscito a levarsi di dosso i panni del bel dottor Ross interpretando una serie di personaggi molto diversi tra loro: il 'cattivo' Seth Geko di "Dal tramonto all'alba" (1996) di Quentin Tarantino, il romantico papà di "Un giorno per caso" (1996) accanto a Michel Pfeiffer, l'eroe dei fumetti in "Batman & Robin" (1997) di Tim Burton. Nel 1998 è co-protagonista con Jennifer Lopez di "Out of sight" di Steve Soderbergh e ha una parte nel film di Terrence Malick "La sottile linea rossa". L'anno seguente lascia il cast di "ER", presta la voce ad uno dei personaggi del grottesco film d'animazione "South Park", è protagonista di "Three Kings" di David O. Russell e con Soderbergh fonda una casa di produzione, la Second Eight, con cui realizza il film televisivo "A prova di errore" ("Fail safe", 2000, regia di Stephen Frears). Quest' ultimo è il remake del film con Henry Fonda del 1963, girato e trasmesso in diretta tv dalla CBS. Ritenuto per questo motivo un progetto impossibile, si è invece rivelato un trionfo, visti gli altissimi ascolti ottenuti. Il 2000 lo vede ancora protagonista nel dramma avventuroso "La tempesta perfetta" di Wolfgang Petersen tratto dal best seller di Sebastian Junger e in "Fratello dove sei?" dei fratelli Coen. Di questa esperienza Clooney dirà: "Lavorare con i fratelli Coen è una meta per qualsiasi attore: metti piede sul loro set e il tuo stile cambia". E' appassionato di motociclette e ne possiede tre.